> урология и андрология  
  > нормальная сексология и сексопатология  
  > гинекология и акушерство  
  > лабораторная
диагностика
 
  > Статьи  
Контакты:
Украина, 01014, Киев,
ул.профессора Подвысоцкого,19
+38067- 968.2200 (Viber, WhatsApp)
Facebook
УРОЛОГИЯ И АНДРОЛОГИЯ  
05.02.2009 - Гипогонадизм

Гипогонадизм (мужской) - патологическое состояние, обусловленное недостаточной секрецией андрогенов.

Этиология гипогонадизма - врожденное недоразвитие половых желез, токсическое, инфекционное, лучевое их поражение, нарушение функции гипоталамо-гипофизарной системы.

Патогенез гипогонадизма - снижение секреции половых гормонов яичками. При первичном гипогонадизме поражается непосредственно тастикулярная ткань, при вторичном - гипофункция половых желез возникает вследствие поражения гипоталамо-гипофизарной системы со снижением гонадотропной функции гипофиза.

Симптомы и течение гипогонадизма

Клинические проявления гипогонадизма зависят от возраста, в котором возникло заболевание, и степени андрогенной недостаточности. Различают допубертатные и постпубертатные формы гипогонадизма. При поражении яичек до полового созревания развивается типичный евнухоидный синдром, отмечаются высокий непропорциональный рост вследствие запаздывания окостенения эпифизарных зон роста, удлинение конечностей, недоразвитие грудной клетки и плечевого пояса. Скелетная мускулатура развита слабо, подкожная жировая клетчатка распределена по женскому типу. Нередка истинная гинекомастия. Кожные покровы бледные.
Слабое развитие вторичных поповых признаков:
- Отсутствие оволосения на лице и теле (на лобке - по женскому типу);
- Недоразвитие гортани;
- Высокий голос;
- Половые органы недоразвиты:
- Половой член малых размеров;
- Мошонка сформирована, но депигментирована, без складчатости;
- Яички гипоплазированы;
- Предстательная железа недоразвита, нередко пальпаторно не определяется.
При вторичном гипогонадизме, кроме симптомов андрогенной недостаточности, часто наблюдается ожирение, нередки симптомы гипофункции других желез внутренней секреции - щитовидной, коры надпочечников (результат выпадения тропных гормонов гипофиза). Может наблюдаться симптоматика пангипопитуитаризма. Половое влечение и потенция отсутствуют.
Если выпадение функции яичек произошло после полового созревания, когда половое развитие и формирование костномышечной системы уже закончены, симптомы заболевания выражены меньше. Характерны уменьшение яичек, снижение оволосения лица и тела, истончение кожи и утрата ее эластичности, развитие ожирения по женскому типу, нарушение половых функций, бесплодие, вегетативно-сосудистые расстройства.

Диагностика

В диагностике гипогонадизма используются данные рентгенологического и лабораторного исследования. При гипогонадизме, развившемся до периода полового созревания, отмечается отставание "костного" возраста от паспортного на несколько лет. Содержание в крови тестостерона ниже нормы. При первичном гипогонадизме - повышение уровня гонадотропинов в крови, при вторичном - его снижение, в некоторых случаях их содержание может быть в пределах нормы. Экскреция с мочой 17-КС может быть в пределах нормы или ниже ее. При анализе эякулята - азоо- или олигоспермия; в некоторых случаях эякулят получить не удается.
Прогноз для жизни благоприятный. Заболевание хроническое, в процессе лечения удается уменьшить симптомы андрогенной недостаточности.

Возрастной гипогонадизм. Особенности диагностики, клиники и лечения

Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения многих метаболических процессов организма Коррекция тестостероновой недостаточности позитивно сказывается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, препятствует развитию остеопороза. Заместительная терапия тестостероном достаточно безопасна, а его современные лекарственные формы не только эффективны, но и просты в использовании.

Улучшение качества медицинской помощи, увеличение продолжительности жизни мужчин в развитых странах Европы и Северной Америки привели к возникновению нового медицинского термина - "возрастной мужской гипогонадизм".

Известно, что у мужчин старшей возрастной группы наблюдается усиление висцерального ожирения, снижение мышечной массы, общей физической активности, уменьшение минеральной плотности костной ткани. На фоне этих изменений возникает инсулинорезистентность, потенцирующая риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и атеросклероза. В данной группе отмечаются также снижение либидо и эректильная дисфункция (ЭД). Приведенная симптоматика четко ассоциирована с недостатком андрогенов, в первую очередь тестостерона, и является классическим проявлением андрогенодефицита.

Патофизиологические особенности возрастного гипогонадизма

В классической эндокринологии поражение гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (ГГТС) на уровне яичек называется первичной тестикулярной недостаточностью, тогда как нарушения на уровне гипоталамуса и гипофиза определяются как вторичный гипогонадизм.
При первичной тестикулярной недостаточности отмечается низкий уровень тестостерона, ухудшение сперматогенеза и повышение выработки гонадотропинов (ГТ). Вторичная тестикулярная недостаточность ассоциируется с низким/низконормальным уровнем ГТ и низким содержанием тестостерона. На современном этапе развития диагностической службы выявление уровня поражения ГГТС не вызывает проблем, однако при возрастном андрогенодефиците имеются определенные нюансы. Наибольшая концентрация андрогенов, в частности тестостерона, отмечается у мужчин в возрасте 25-30 лет. В дальнейшем под влиянием различных факторов происходит постепенное снижение его продукции. Казалось бы, данный недостаток может быть компенсирован повышением выработки ГТ, однако к 50-60 годам их уровень уменьшается. В итоге у здорового мужчины старше 60 лет концентрация тестостерона в организме снижается до 35-50 %.

Помимо непосредственно синтеза тестостерона важную роль играет его транспорт в организме. Известно, что основная часть тестостерона (около 57 %), поступающего в кровь, связывается со специфическим транспортным белком - глобулином, взаимодействующим с половыми гормонами (ГСПГ). На долю биологически активного тестостерона приходится около 43 % общего тестостерона (1-3 % составляет свободный тестостерон, 40 % - тестостерон, связанный с альбумином). Эстрогены и такие состояния, как гипертиреоз, ВИЧ-инфекция и жировой гепатоз, повышают концентрацию ГСПГ в плазме. Поскольку во многих случаях мужчины старшей возрастной группы имеют либо избыточный вес, либо висцеральное ожирение, уровень эстрогенов у них повышен, что приводит к угнетению продукции ЛГ, с одной стороны, и увеличению связанного с ГСПГ тестостерона - с другой. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка ГСПГ).

Таким образом, особенностями возникающего возрастного дефицита андрогенов можно считать следующие:
- постепенное снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига;
- постепенное снижение или отсутствие повышения уровня ЛГ при низких значениях тестостерона;
- снижение уровня всех тестикулярных и надпочечниковых андрогенов;
- усиление ароматизации андрогенов на фоне ожирения, гиперэстрогенемия;
- неуклонное снижение уровня свободного и биологически доступного тестостерона плазмы;
- сопутствующие хронические заболевания, приводящие к снижению выработки андрогенов.

Диагностические критерии

Диагностика при любой форме гипогонадизма в первую очередь основывается, как правило, на характерной клинической картине, включающей типичные проявления и жалобы пациентов с недостаточностью тестостерона [4] (табл. 1).

Таблица 1.
Характерные клинические проявления, указывающие у мужчины наличие андрогенодефицита.

Клиника до пубертата
Клиника после пубертата
Незавершенное половое развитие:
- евнухоидизм
- аспермия
 
Уменьшение объема яичек (менее 6 см3) Объем яичек нормальный или слегка уменьшен (10 см3)
Маленькие размеры пениса (менее 5 см)
Нормальные размеры пениса
Высокий голос Нормальный голос
Гинекомастия Гинекомастия
Бесплодие Бесплодие
Отсутствие либидо Снижение либидо
Снижение плотности костной ткани Снижение плотности костной ткани
Легкая анемия (нормохромная, нормоцитарная) Легкая анемия (нормохромная, нормоцитарная)
Уменьшение количества волос на лице и теле Уменьшение количества волос на лице и теле
Уменьшение мышечной массы и силы Уменьшение мышечной массы и силы
Увеличение ИМТ, усиление висцерального ожирения Увеличение ИМТ, усиление висцерального ожирения
  Чувство жара, "приливы"
  Депрессивные состояния, подавленность

При физикальном обследовании пациента обращают внимание на половой статус - размеры и степень развития яичек, мошонки, полового члена, характер оволосения на лице и теле, состояние кожи, соотношение мышечной и жировой ткани, пропорции скелета, наличие и степень гинекомастии.

Для лабораторного подтверждения андрогенодефицита необходимо исследовать уровень тестостерона, ГСПГ, ЛГ и ФСГ. В некоторых случаях целесообразно определение свободного и биодоступного тестостерона.

До настоящего времени не установлено, какой именно уровень тестостерона в сыворотке крови является критерием андрогенодефицита. В целом принято считать, что два стандартных отклонения от нормы для молодых мужчин являются патологическим значением (11 нмоль/л общего тестостерона или 0,255 нмоль/л свободного тестостерона при использовании методов, описанных Вермюленом и соавт). Для биодоступного тестостерона нормальным считается значение 3,8 нмоль/л. Так как секреция тестостерона имеет импульсный характер, лучше всего определить концентрацию гормона в смеси трех образцов плазмы, взятых с интервалом 20-30 минут. Для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма целесообразно исследование уровней ЛГ и ФСГ. При первичной тестикулярной недостаточности неясной этиологии желательно проведение кариотипирования для исключения синдрома Клайнфельтера.
У пациентов с подозрением на наличие вторичного гипогонадизма необходимо исключить неопластические процессы в гипофизе, гиперпролактинемию, гемохроматоз, обструктивное апноэ во сне, генетические расстройства, ассоциированные с недостаточным содержанием ГТ. Определение пролактина, а также насыщения железом гемоглобина позволяют исключить пролактиному и гемохроматоз соответственно.

Показаниями для проведения скрининга пациентов на наличие андрогенодефицита являются:
- заболевания области турецкого седла;
- хронические заболевания, прежде всего ожирение и СД;
- длительная терапия препаратами, влияющими на продукцию и метаболизм тестостерона (глюкокортикоиды, кетоконазол, опиаты и др.);
- ВИЧ-инфекция;
- клинические стадии ХПН;
- хронические обструктивные заболевания легких;
- бесплодие;
- остеопороз, частые переломы в анамнезе (особенно у молодых мужчин);
- ЭД

Заместительная терапия тестостероном

В лечении гипогонадизма основную роль должна играть терапия, целью которой является нормализация содержания тестостерона в плазме крови. При этом следует избегать создания его супрафизиологических концентраций. Данное лечение направлено на улучшение сексуальной функции, уменьшение выраженности или исчезновение вегетососудистых и психических расстройств. При длительном лечении (более года) ожидаются повышение плотности костной массы , уменьшение выраженности висцерального ожирения, нарастание мышечной массы, нормализация лабораторных параметров: повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня атерогенных липопротеидов.

Назначение препаратов тестостерона в целом безопасно, однако следует помнить о противопоказаниях, к которым в первую очередь относятся:
- карцинома предстательной железы;
- карцинома грудной железы;
- тяжелая обструкция мочевыводящих путей;
- планируемое отцовство.
К относительным противопоказаниям следует отнести полицитоз, синдром ночного апноэ, гинекомастию неясной этиологии. Терапию препаратами тестостерона целесообразно начинать при отсутствии декомпенсированной ИБС, сердечной недостаточности. Заместительная терапия тестостероном может иметь некоторые побочные эффекты, в частности эритроцитоз, акне или жирную кожу, уменьшение образования сперматозоидов.

В настоящее время общедоступные лекарственные формы тестостерона включают пероральные и внутримышечные препараты кратковременного и пролонгированного действия, имплантируемые медленновысвобождающиеся формы длительного действия, а также трансдермальные формы. Однако ни инъекционные, ни таблетированные препараты, ни гели не способны воспроизвести циркадный ритм продукции тестостерона в тестикулах.

Препараты, используемые для лечения андрогенодефицита

Лекарственные формы
Торговое название
Дозировка
Преимущества
Недостатки
Парентеральные
Тестостерона ципионат Депо-тестостерона ципионата
75-100 мг в неделю или 150-200 мг каждые 2 недели, в/м
Относительная дешевизна, длительный эффект

Резкие колебания уровня тестостерона, ощущаемые самим пациентом; перепады настроения
Тестостерона энантат
Деластерил
Тестовирон
Тестостерон-депо
Смесь эфиров тестостерона

Сустанон 250

250 мг каждые 3 недели, в/м
Эффект на второй день после введения
отcутствуют
Тестостерона ундеканоат
Небидо
1000 мг каждые 10-12 недель, в/м
Длительного действия - 4 инъекции в год
Болезненность в месте инъекции
Пероральные
Тестостерона ундеканоат
Андриол
120-200 мг 2 раза в день, внутрь
Не подвергается печеночному метаболизму
Двукратный прием, эффективен только при минимальных и начальных проявлениях
Трансдермальные
Пластыри с тестостероном

Андродерм
Тестодерм

2,5-7,5 мг в день. 10-15 мг в день
Удобство в применении. Хорошая эффективность
Частые аллергические реакции
Тестостерон гель

Андрогель
Тестогель

25-50 мг в день
Хорошая эффективность, отсутствие кожных реакций, безболезненность
Возможность контакта геля с партнершей с развитием нежелательных побочных эффектов (гирсутизм и др.)

Среди таблетированных препаратов широкое распространение получил тестостерона ундеканоат, применяемый при различных клинических состояниях, таких как классический гипогонадизм, замедленное развитие, возрастной гипогонадизм, тестикулярная феминизация. В отличие от 17-альфа алкилированных андрогенов он не обладает гепатотоксичностью.

Примеры клинического применения тестостерона у мужчин
Лечение сексуальных расстройств

Наличие андрогенодефицита ассоциировано с уменьшением сексуальных мыслей и фантазий, спонтанных эрекций в ночное время, а также снижением сексуальной активности. Соответственно, андрогенодефицит и ЭД являются независимо друг от друга возникшими клиническими расстройствами с отличительными патофизиологическими процессами.

Многочисленные исследования на различных моделях показали прямую зависимость между эрекцией и уровнем тестостерона. Имеются четкие доказательства стимулирующего действия тестостерона на синтез NO как нейрогенного, так и эндотелиального происхождения. Выявлено прямое влияние тестостерона и на центральные, и на периферические нейроны, ответственные за копулятивный акт у мужчин.
Таким образом, становится очевидной роль тестостерона в развитии эрекции. Более того, эта взаимосвязь подтверждается подчас неэффективным или малоэффективным лечением ЭД у мужчин с андрогенодефицитом ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (варденафил, силденафил, тадалафил). В то же время результаты ряда исследований демонстрируют высокую эффективность комбинированной терапии препаратами тестостерона и ингибиторами ФДЭ-5.

С учетом мультифакториальной природы возникновения ЭД очевидно отсутствие высокой эффективности при назначении монотерапии препаратами тестостерона. Ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами первого выбора при лечении сексуальных расстройств, без наличия андрогенодефицита. Однако в 23-50 % монотерапия ими не оказывает положительного эффекта. У пациентов с ЭД и гипогонадизмом терапия тестостероном улучшает эректильную функцию и ответ на ингибиторы ФДЭ-5.

Сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром

По данным многих авторов, снижение концентрации тестостерона достаточно часто встречается у больных СД наряду с морфологическими изменениями в яичках, подтверждающими их сниженную способность к синтезу тестостерона. Отмечено снижение выброса тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина.

При СД2, особенно у тучных пациентов, нередко наблюдается пониженное содержание свободного и общего тестостерона, что не связано со степенью декомпенсации диабета. У 30 % пациентов с СД, находящихся на пероральной сахароснижающей терапии, отмечается снижение уровня тестостерона. В то же время у пациентов с СД2, находящихся на инсулинотерапии, как и у компенсированных пациентов с СД1, снижения уровня тестостерона не наблюдается. В этой связи нельзя исключить стимулирующее влияние инсулина на выработку тестостерона в клетках Лейдига.

У мужчин с СД старше 40 лет (основной контингент больных СД2) определенный вклад в патогенез андрогенной недостаточности может вносить и возрастное снижение секреции тестостерона клетками Лейдига, которое в свою очередь усугубляет нарушения углеводного обмена.

Проспективные исследования также подтвердили, что низкий уровень тестостерона является фактором риска развития инсулинорезистентности и СД2. Более того, андрогенодефицит у мужчин с ожирением служит важным фактором поддержания и прогрессирования ожирения, поскольку тестостерон является основным анаболическим гормоном, при его недостатке значительно снижается физическая активность, роль которой в снижении веса и, следовательно, уменьшении инсулинорезистентности очень велика. Полагают, что еще одной причиной андрогенной недостаточности является абдоминальный тип ожирения. Таким образом, в патогенезе гипогонадизма у мужчин с СД2 необходимо различать два принципиально разных механизма - повышение активности ароматазы на фоне избыточной массы тела и снижение секреции тестостерона в яичках.

Коррекция андрогенной недостаточности у мужчин с ожирением и СД путем назначения андрогенов ведет к снижению ИМТ за счет уменьшения количества висцерального жира, уменьшения инсулинорезистентности. Отмечается также снижение диастолического артериального давления и улучшение липидного профиля. Некоторые авторы считают, что снижение уровня тестостерона служит фактором риска не только ожирения, но и возникновения СД2, поскольку дефицит тестостерона усугубляет инсулинорезистентность.

Остеопороз

Андрогены играют важную роль в костном метаболизме, хотя механизм их действия на костную ткань не вполне ясен. Имеются сообщения, что андрогены стимулируют пролиферацию костных клеток, и доказательства того, что прямой эффект андрогенов на кость обусловлен наличием андрогенных рецепторов в остеобластоподобных клетках человека, что продемонстрировано in vitro.
Abu Е.О. et al. показали, что в растущей кости человека андрогенные рецепторы локализуются преимущественно в гипертрофических хондроцитах и остеобластах, в местах костного формирования. Рецепторы к андрогенам были также выявлены в остеоцитах и мононуклеарных клетках костного мозга.

Недостаточность андрогенов является одной из основных причин потери костной массы у мужчин. Снижение уровня андрогенов отмечается примерно у 20-30 % мужчин с переломами позвоночника и у 50 % пожилых мужчин с переломами шейки бедра (несмотря на то что тестостероновая недостаточность не всегда проявляется клинически). Андрогенодефицит, скорее всего, является более частой причиной переломов у пожилых мужчин по сравнению новообразованиями, системными заболеваниями, алкоголизмом и терапией глюкокортикоидами.
У мужчин с остеопорозом, обусловленным андрогенной недостаточностью, отмечается ухудшение состояния как трабекулярных, так и кортикальных костей: гистологическое исследование демонстрирует повышение костной резорбции и снижение минерализации.
Лечение андрогенами приводит к снижению костной резорбции и стимулирует минерализацию, способствуя повышению костной плотности предплечья, поясничного отдела позвоночника. В исследовании Reid et al. (1996) показано, что терапия андрогенами помогает замедлению потери костной массы у пациентов, получающих большие дозы глюкокортикоидов.

Сердечно-сосудистые заболевания

Доказано, что возрастной гипогонадизм приводит к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это обусловлено тем, что низкий уровень тестостерона ассоциирован с дислипидемией, атеросклерозом, снижением активности фибринолиза, инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением.

Более того, результаты исследования, проведенного Peter J. Pugh в Шеффилдском университете (Англия), позволяют предположить возможность снижения показателей смертности от инфаркта миокарда (ИМ) при терапии тестостероном. В данной работе было выявлено, что низкий исходный уровень тестостерона ассоциируется с недостаточным инсулиновым "ответом", а также худшим прогнозом при ИМ у больных, не страдающих СД.

Можно полагать, что при ИМ эндогенный тестостерон обладает кардиопротективным действием, возможно, за счет уменьшения инсулинорезистентности.

Использование инъекций тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных сердечной недостаточностью, при этом у пациентов уменьшаются периферическое сосудистое сопротивление и кардиальный индекс.
Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения метаболизма в целом. Как видно из представленных материалов, устранение дефицита тестостерона благотворно сказывается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ИБС, ХСН, препятствует развитию остеопороза.




Вернуться к списку »»
 
© Медарсенал, 2009-2017
Design: GRADES
урология и андрология | нормальная сексология и сексопатология | гинекология и акушерство | Статьи | специалисты | контакты